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蔡晧东:儿童丙肝病毒感染者应该如何治疗?

时间:2019-01-07 20:28 来源:未知 作者:admin

  估计全球有1.3~1.85亿人感染了丙肝病毒,15岁以下的儿童感染者大约有1100万~1300万人,其中500万为存在病毒复制的感染者。此外,可能还有很大一部分儿童没有被诊断。美国儿童丙肝病毒的感染率为0.2%~0.4%,但只有5%~15%的儿童感染者得到诊断,接受治疗的儿童不到2%

  婴幼儿和儿童感染丙肝病毒后的自发性清除率在不同的研究中有很大差别(11%~45%)。许多因素可能影响儿童感染丙肝病毒的自发性清除。儿童感染丙肝病毒自发性清除率随着感染年龄的增长而减少;基因3型丙肝病毒感染的儿童病毒自发性清除率较高;感染儿童出现ALT升高者,自发性清除率较高。母婴传播感染的儿童2~3岁后丙肝病毒自发性清除率为25%~40%;7岁以下儿童的感染者丙肝病毒自发性清除率为6%~12%[5]。没有发生自发性病毒清除的慢性丙肝病毒感染儿童80%以上肝功能正常或轻度异常,无明显临床症状,肝脏没有肝纤维化程度较轻微;10%~20%出现持续肝功能异常和肝病症状,感染者在儿童期进展到肝硬化者仅2%~3%[2,5]。但是,这些儿童在年长后可能会比成年感染者更早地发展为肝硬化。一项成人丙型肝炎的研究显示,幼年感染丙肝病毒者成年后肝病相关的死亡风险增加了26倍[2]。

  儿童感染丙肝病毒的途径大多是因母婴传播和输血或血制品感染。但是,丙肝病毒感染的儿童是否必须进行抗病毒治疗目前还有争议。其原因一是由于丙肝病毒感染进展为肝纤维化的速度较慢,儿童极少因丙肝病毒感染而发生严重肝病;二是干扰素和利巴韦林不良反应较多;三是近年来新上市的直接抗病毒药在18岁以下人群中的安全性数据较少,儿童使用这些药物是否安全不能肯定。因此,医生往往建议肝功能正常且无明显肝纤维化的儿童丙型肝炎患者在严密监测下尽量推迟治疗时间,等长大一些再治疗[6]。

  但是,如果感染了丙肝病毒的儿童出现持续性ALT升高及进展性肝纤维化,也应该与成人一样进行抗病毒治疗。患有地中海贫血、肥胖和艾滋病毒共感染可加快肝病进展的速度,应优先考虑治疗[2,5]。

  2岁以上儿童可以用干扰素联合利巴韦林治疗。普通干扰素的儿童治疗剂量为:300万~600万IU/m2(体表面积),最大剂量不要超过1000万IU/m2(体表面积)。聚乙二醇化干扰素α-2a的儿童剂量为:104 μg/m2(体表面积)或180 μg/1.73m2(体表面积),每周1次皮下注射;聚乙二醇化干扰素α-2b的儿童剂量为:60 μg/m2(体表面积)或1.5 μg/kg(体重),每周1次皮下注射。利巴韦林有口服液,可供儿童服用。儿童利巴韦林的剂量为每日15 mg/kg,分3次口服[7]。但2岁以内的婴儿,对干扰素和利巴韦林的耐受性较差,容易发生严重不良反应,不建议使用。基因2型和3型的儿童丙肝病毒感染者聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗24周后的持续病毒学应答率较高(80%~93%);但基因1型和4型的儿童丙肝病毒感染者治疗48周的持续病毒学应答率仍较低(基因1型50%,基因4型40%~69%)。

  儿童使用干扰素联合利巴韦林治疗的主要不良反应是流感样症状、中性粒细胞减少和贫血。部分儿童可能发生高热惊厥,一般发生在治疗初期,继续治疗大多无复发[8]。对出现发热的儿童应注意适当降温,尤其是有高热惊厥史的儿童应严密监测,或在治疗初期短期住院观察。对有呼吸道感染的儿童,应暂缓治疗。儿童使用干扰素治疗期间神经精神相关性不良反应较常见,30%的儿童出现情绪改变,易怒、兴奋、攻击行为,严重者发生抑郁和自杀倾向[5]。有研究显示,聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗儿童丙型肝炎,儿童的身高和体重生长受到一定影响,但停药两年以后随访,大部分儿童恢复正常[9,10]。

  目前索菲布韦、西米普韦、达拉他韦、阿舒瑞韦、索非布韦与雷迪帕韦组合制剂等新上市的直接抗病毒药治疗18岁以下儿童的安全性和有效性数据较少,所以,药品说明书中均不推荐18岁以下儿童使用。但是,2015年以来,国外文献中逐渐有了一些直接抗病毒药治疗儿童丙型肝炎的报道。

  已有两项索菲布韦和索菲布韦联合雷迪帕韦的青少年和儿童中的药代动力学研究结果被公布。在一项研究中,12~17岁体重≥45 kg的丙肝病毒青少年感染者中10例每日服用索菲布韦400 mg+利巴韦林治疗7天,10例每日服用索菲布韦400 mg+雷迪帕韦90 mg治疗10天[11]。在另一项6~11岁儿童的药代动力学研究中,50例基因2型或3型丙肝病毒感染的儿童每日服用索菲布韦200 mg+利巴韦林治疗12周或24周,药代动力学观察7天;100例基因1型丙肝病毒感染的儿童每日服用索菲布韦200 mg+雷迪帕韦45 mg治疗12周,药代动力学观察10天[12]。两项研究结果均显示,药代动力学参数与成人临床Ⅱ/Ⅲ的研究结果相似,安全性良好,没有严重不良事件和实验室检测异常。

  两项青少年丙型肝炎治疗的有效性和安全性结果被公布。13例基因2型和37例基因3型丙肝病毒感染的青少年分别接受400 mg+利巴韦林12周或24周治疗,停药12周的持续病毒应答率达到98%,病人耐受性好,没有严重不良事件或中断治疗发生,常见的不良事件是头痛、恶心、腹部不适和腹泻[13]。100例基因1型丙肝病毒感染的12~17岁青少年接受每日索菲布韦400 mg+雷迪帕韦90 mg治疗12周。其中81%为基因1a型丙肝病毒感染,80%为初治患者,1%为肝硬化。病人在治疗期间耐受性好,没有严重不良事件发生,也无因不良事件中断治疗的患者,治疗后的持续病毒学应答率为98%[14]。

  尽管直接抗病毒药物在儿童中应用的安全数据不多,但初步的研究结果已经显示了这些药物在儿童和青少年中应用与成人的研究结果一样是安全有效的。在瑞典,已经建议12岁以上的儿童可以考虑使用直接抗病毒药物的成人方案和剂量治疗慢性丙肝病毒感染[4]。一旦更多的数据公布,这些药物在儿童中的有效性和安全性得到肯定,儿童丙型肝炎治疗的概念将会出现一个颠覆性改变,儿童的丙型肝炎治疗时间再也不用延迟到一定年龄,这将大大改善儿童丙型肝炎的预后。

  8.徐志强, 甘雨, 闫建国, 王璞, 曹丽丽, 朱世殊. 儿童慢性丙型肝炎应用干扰素联合利巴韦林治疗中发生惊厥的临床分析. 解放军医药杂志. 2013. 25(3): 75-77.

  10.朱鹏, 王宇明. 丙型肝炎抗病毒治疗对儿童生长发育的影响研究. 中国医药导报. 2013. 10(11): 40-42.

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